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1｜最大中藥企業(yè)將從俄羅斯等國(guó)進(jìn)口中藥材3萬(wàn)噸
7月18日，中國(guó)廣藥集團(tuán)舉行中藥材進(jìn)口戰(zhàn)略合作協(xié)議簽約儀式。
會(huì)上，廣藥集團(tuán)采芝林藥業(yè)分別與俄羅斯、印度尼西亞的中藥材供應(yīng)企業(yè)簽署協(xié)議，將在未來(lái)5年內(nèi)進(jìn)口中藥材3萬(wàn)噸。
俄羅斯地處高緯高寒地區(qū)，生物多樣性富集，擁有五味子、黃芪等寒地道地的藥材。印尼則是雞蛋花主產(chǎn)區(qū)之一，雞蛋花產(chǎn)量大、質(zhì)量?jī)?yōu)。
廣藥計(jì)劃從俄羅斯新大陸有限公司采購(gòu)甘草、黃芪、防風(fēng)、五味子等中藥材累計(jì)近2萬(wàn)噸；從印尼新天地土特產(chǎn)貿(mào)易有限公司采購(gòu)雞蛋花等中藥材累計(jì)近1萬(wàn)噸，總金額預(yù)計(jì)約13億元。
2020年1月，我國(guó)新版的《進(jìn)口藥材管理辦法》施行，鼓勵(lì)藥材進(jìn)口，落實(shí)“一帶一路”倡議，體現(xiàn)“互聯(lián)互通”精神。
廣藥集團(tuán)是中國(guó)最大的中藥材使用企業(yè)，廣藥集團(tuán)表示：打通國(guó)內(nèi)國(guó)際中藥融通渠道，一方面能緩解國(guó)內(nèi)中藥材價(jià)格上漲壓力，另一方面也能推進(jìn)中醫(yī)藥融入“一帶一路”建設(shè)。（來(lái)源：健識(shí)局）
2｜高啟強(qiáng)同款“絕癥”用藥，將超400億！國(guó)內(nèi)藥企爭(zhēng)相布局
《狂飆》可能大家都看過(guò)，反派角色高啟強(qiáng)就在劇集中提到，自己得了一種絕癥，這種絕癥竟然是"干眼癥"。雖然這種說(shuō)法聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)小題大做，不過(guò)它還真的不容忽視：因?yàn)楦裳郯Y，只能被緩解，不能被治愈，從某種程度上來(lái)說(shuō)，真的是"絕癥"!
7月15日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）信息顯示，箕星藥業(yè)和Oyster Point Pharma合作向藥監(jiān)部門(mén)遞交了酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑的上市申請(qǐng)，并已被受理。據(jù)箕星藥業(yè)的公開(kāi)資料顯示，該藥品是該公司引進(jìn)的眼科產(chǎn)品（之前被稱(chēng)為OC-01），采用經(jīng)鼻給藥的創(chuàng)新方式來(lái)促進(jìn)天然淚液分泌。此前，這種藥物已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療干眼癥狀和體征。今年4月，該藥品已作為進(jìn)口臨床急需藥品在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院推出。
01眼科藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng)
近年來(lái)，我國(guó)人口老齡化、生活方式轉(zhuǎn)變、工作強(qiáng)度增大、過(guò)敏源增加以及用眼不當(dāng)?shù)榷喾N因素的影響，導(dǎo)致眼感染、角結(jié)膜炎、干眼癥、角膜損傷潰瘍、視頻終端綜合癥、白內(nèi)障、青光眼等各種眼疾的患病率逐年上升。眼科藥物市場(chǎng)也隨之得到了快速增長(zhǎng)。根據(jù)中康CHIS系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，2022年我國(guó)等級(jí)醫(yī)院眼科用藥的銷(xiāo)售額達(dá)115.6億元，零售終端的銷(xiāo)售額達(dá)74.2億元。
國(guó)內(nèi)眼科用藥市場(chǎng)規(guī)模
來(lái)源：中康CHIS系統(tǒng)、中康產(chǎn)業(yè)研究院整理
眼部疾病涵蓋了眼部炎癥、青光眼、白內(nèi)障、視疲勞、近視眼和干眼癥等多種疾病。在這其中，干眼癥已成為我國(guó)患者最多的眼科疾病。根據(jù)《國(guó)人干眼多中心大數(shù)據(jù)報(bào)告》，目前中國(guó)干眼患者數(shù)量約為3.6億人，每年可能還會(huì)有10%的新增患者。長(zhǎng)時(shí)間使用視頻終端的人群中，干眼癥發(fā)病率高達(dá)93%；而佩戴隱形眼鏡的人群中，干眼癥患病率高達(dá)90%。干眼癥正在逐漸成為繼近視眼之后的又一個(gè)我國(guó)國(guó)民眼健康問(wèn)題。
02干眼癥：患者數(shù)量增長(zhǎng)，創(chuàng)新藥物前景大
由于患者數(shù)量的持續(xù)增長(zhǎng)和新藥的推動(dòng)，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2015年至2019年期間，中國(guó)干眼癥藥物市場(chǎng)規(guī)模從18.9億元增長(zhǎng)到30.1億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到12.2%。到2022年，中國(guó)干眼癥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到37.43億元。而全球干眼癥市場(chǎng)規(guī)模在2022年達(dá)到了302.32億元，據(jù)預(yù)測(cè)，到2028年全球干眼癥市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至433.24億元。
目前，在國(guó)內(nèi)治療干眼癥的藥物中，最常用的是玻璃酸鈉滴眼液。中康CHIS的數(shù)據(jù)顯示，2022年玻璃酸鈉在零售終端的銷(xiāo)售額達(dá)9.3億元，是零售終端銷(xiāo)售額最高的眼科藥物。
2022年眼科用藥國(guó)內(nèi)零售終端銷(xiāo)售額TOP10
來(lái)源：中康CHIS系統(tǒng)、中康產(chǎn)業(yè)研究院整理
玻璃酸鈉滴眼液大部分份額目前仍由國(guó)外企業(yè)德國(guó)EUSAN和日本參天制藥包攬。國(guó)內(nèi)企業(yè)如珠海聯(lián)邦制藥、齊魯制藥、浙江尖峰藥業(yè)等在干眼癥治療領(lǐng)域占有相對(duì)較小的市場(chǎng)份額。
還有一些其他新機(jī)制的干眼病藥物也在積極研發(fā)當(dāng)中，正如箕星醫(yī)藥引進(jìn)的這款酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑，通過(guò)激活乙酰膽堿能受體，激活三叉神經(jīng)副交感神經(jīng)通路，基礎(chǔ)淚液分泌增加，達(dá)到治療干眼的目的。隨著國(guó)內(nèi)眼科藥物市場(chǎng)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新藥物的引入，加上技術(shù)和研發(fā)能力的提升，國(guó)內(nèi)企業(yè)有望推出更多高質(zhì)量、有效且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的干眼癥治療藥物，在市場(chǎng)上取得更大的份額。
03結(jié)語(yǔ)
干眼癥是目前患者基數(shù)最大的眼科疾病之一，且患者數(shù)量在不斷增長(zhǎng)。由于國(guó)民健康意識(shí)的提高，人們對(duì)視覺(jué)舒適度的需求也日益增長(zhǎng)。除了追求清晰視力，對(duì)于視覺(jué)的舒適性和眼部健康的關(guān)注也越來(lái)越強(qiáng)烈，這為干眼癥治療藥物市場(chǎng)帶來(lái)了巨大的需求藍(lán)海。
開(kāi)發(fā)更多安全有效的干眼癥藥物具有巨大的發(fā)展前景。隨著科學(xué)研究的深入，預(yù)計(jì)將有更多創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，包括更針對(duì)干眼癥病因的藥物、更具高效抗炎作用的藥物、更持久滋潤(rùn)眼部的藥物等，還有新穎的治療方法和器械，如冷凝治療和光動(dòng)力療法，更好地滿(mǎn)足患者的需求，提升患者的生活質(zhì)量。（來(lái)源：新康界）
3｜阿斯利康vs四川國(guó)為專(zhuān)利終審裁定
1.1背景
達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，用于治療慢性腎功能不全、心臟衰竭、腎臟疾病、二型糖尿病和一型糖尿病，2012年歐盟獲批上市，由阿斯利康有限公司銷(xiāo)售，商品名為Forxiga®。
達(dá)格列凈2017年進(jìn)口，國(guó)內(nèi)已有20余家企業(yè)布局達(dá)格列凈仿制藥市場(chǎng)。截至目前，3家仿制獲批上市（北京福元、山東魯抗和北京雙鷺），10+家已提交上市申請(qǐng)，多家BE進(jìn)行中。其中，山東魯抗和北京福元率先過(guò)評(píng)，并于2021年10月同時(shí)拿下國(guó)內(nèi)首仿。
緊隨其后，2021年11月30日，四川國(guó)為有限公司（四川國(guó)為）提交了針對(duì)達(dá)格列凈片的4類(lèi)仿制藥上市申請(qǐng)，而這也成為了四川國(guó)為和阿斯利康這兩企業(yè)專(zhuān)利糾紛的開(kāi)端。
2023年6月14日，（2023）最高法知民終7號(hào)，作出撤銷(xiāo)原審判決，確認(rèn)阿斯利康公司享有的專(zhuān)利號(hào)為200780024135.X的發(fā)明專(zhuān)利權(quán)利要求9不屬于藥品專(zhuān)利鏈接案件審理的專(zhuān)利類(lèi)型。
1.2涉案專(zhuān)利信息
相關(guān)權(quán)利要求：
l權(quán)利要求1：
由此可見(jiàn)，獨(dú)立權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)領(lǐng)域是：晶型。
l權(quán)利要求9：
在中國(guó)，達(dá)格列凈獲批的適應(yīng)癥如下：
1-單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制，不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒(2017.03.10)。
2-用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并改善心力衰竭癥狀(2021.02.02)。
3-用于降低有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟病成人患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)（2022.8.30）。
1.3案件信息及背景
針對(duì)ZL200780024135.X(下稱(chēng)：涉案專(zhuān)利)專(zhuān)利，相關(guān)案件及背景信息：
l2021.11.30，四川國(guó)為，提交4類(lèi)上市申請(qǐng)
l2021.11.29受理， 2021.12.01公開(kāi)；四川國(guó)為，針對(duì)涉案專(zhuān)利的登記權(quán)利要求9，作出4.1類(lèi)聲明，并備注：該專(zhuān)利類(lèi)型實(shí)質(zhì)為晶型專(zhuān)利，不應(yīng)當(dāng)?shù)怯浽凇爸袊?guó)上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺(tái)”中。
l中間，涉案專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)3次無(wú)效宣告請(qǐng)求（4W112609、4W113508、4W113616），均已結(jié)案，原登記所有權(quán)利要求仍有效，均未能“撼動(dòng)”該專(zhuān)利的有效性。
l2022.04.02，阿斯利康起訴四川國(guó)為，請(qǐng)求確認(rèn)四川國(guó)為達(dá)格列凈片落入涉案專(zhuān)利權(quán)利要求9的保護(hù)范圍。
l2022.11.18，中華人民共和國(guó)北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院作出（2022）京73民初586號(hào)民事判決。
l2023.06.14，（2023）最高法知民終7號(hào)，作出撤銷(xiāo)原審判決，確認(rèn)阿斯利康公司涉案專(zhuān)利權(quán)利要求9不屬于藥品專(zhuān)利鏈接案件審理的專(zhuān)利類(lèi)型，終審裁定。
注：涉及該專(zhuān)利，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局登記涉及10項(xiàng)相關(guān)無(wú)效記錄：4W115700、4W115553、4W112609、4W113509、4W115555、4W113465、4W113508、4W115516、4W113616、4W115264。
1.4達(dá)格列凈專(zhuān)利登記平臺(tái)信息
達(dá)格列凈在中國(guó)專(zhuān)利登記平臺(tái)上登記了四項(xiàng)專(zhuān)利，其登記的技術(shù)領(lǐng)域分別化合物、組合專(zhuān)利及用途專(zhuān)利。
根據(jù)藥品專(zhuān)利糾紛實(shí)施辦法第六條的規(guī)定,化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在登記平臺(tái)公開(kāi)的專(zhuān)利信息,針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專(zhuān)利作出聲明。
1.5四川國(guó)為專(zhuān)利聲明
針對(duì)原研在中國(guó)專(zhuān)利登記平臺(tái)上登記的四項(xiàng)專(zhuān)利，四川國(guó)為分別對(duì)其進(jìn)行了聲明。
值得注意的是，對(duì)ZL200780024135.X，四川國(guó)為對(duì)其登記的權(quán)利要求9作出了4.1類(lèi)聲明，應(yīng)當(dāng)被宣告無(wú)效。并指出，該專(zhuān)利類(lèi)型實(shí)質(zhì)為晶型專(zhuān)利，不應(yīng)當(dāng)?shù)怯浽凇爸袊?guó)上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺(tái)”中。
受理時(shí)間：2021-11-29；公開(kāi)時(shí)間：2021-12-01
注：3類(lèi)：中國(guó)上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺(tái)收錄有被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利，仿制藥申請(qǐng)人承諾在相應(yīng)專(zhuān)利權(quán)有效期屆滿(mǎn)之前所申請(qǐng)的仿制藥暫不上市；4.1類(lèi)：中國(guó)上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺(tái)收錄的被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無(wú)效。
1.6專(zhuān)利鏈接案二審交鋒過(guò)程
1.7關(guān)于涉案專(zhuān)利權(quán)利要求是否屬于可登記專(zhuān)利類(lèi)型
本案中，涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1記載“1.具有式Ia的結(jié)晶結(jié)構(gòu)??其特征在于粉末X-射線(xiàn)衍射圖如圖1所示”。
權(quán)利要求9記載“權(quán)利要求1所述的結(jié)晶結(jié)構(gòu)在制備用于治療哺乳動(dòng)物的糖尿病、胰島素抵抗??血脂障礙、肥胖、或糖尿病并發(fā)癥的藥物方面的用途”。
阿斯利康公司在登記平臺(tái)上登記的是涉案專(zhuān)利權(quán)利要求9，權(quán)利要求9引用權(quán)利要求1，應(yīng)根據(jù)權(quán)利要求9的全部技術(shù)特征理解相關(guān)技術(shù)方案，并據(jù)此綜合判斷涉案專(zhuān)利所屬類(lèi)型。
因權(quán)利要求1要求保護(hù)一種結(jié)晶結(jié)構(gòu)，該結(jié)晶結(jié)構(gòu)的具體技術(shù)特征由附圖1所示的粉末X-射線(xiàn)衍射圖進(jìn)行了明確。
在此基礎(chǔ)上，權(quán)利要求9所載內(nèi)容也是該結(jié)晶結(jié)構(gòu)的具體用途，而非藥物活性成分化合物專(zhuān)利和含活性成分的藥物組合物專(zhuān)利的醫(yī)藥用途專(zhuān)利。
因此，阿斯利康公司登記的權(quán)利要求并非藥品專(zhuān)利糾紛實(shí)施辦法第五條規(guī)定的三種專(zhuān)利類(lèi)型，阿斯利康公司無(wú)權(quán)依據(jù)專(zhuān)利法第七十六條提起本案訴訟，其起訴應(yīng)予駁回。
1.8后記及啟示
藥品專(zhuān)利鏈接制度在我國(guó)的落地，推動(dòng)了我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度的自我革新，同時(shí)也推動(dòng)了我國(guó)藥品行業(yè)的發(fā)展。專(zhuān)利權(quán)人對(duì)可登記的專(zhuān)利類(lèi)型和對(duì)所屬技術(shù)領(lǐng)域類(lèi)型的把控，也需要進(jìn)一步司法實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的指導(dǎo)。
對(duì)于獨(dú)立權(quán)利要求是晶型專(zhuān)利，而從權(quán)是組合物或者用途的專(zhuān)利，本案的技術(shù)啟示是：無(wú)論權(quán)利要求采用何種撰寫(xiě)方式，如果相關(guān)權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)僅僅包括化合物的晶型特征，則應(yīng)認(rèn)定其屬于晶型專(zhuān)利。但如果相關(guān)權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)既包括晶型特征，亦包括其他技術(shù)特征，則不應(yīng)被認(rèn)定為晶型專(zhuān)利。
原研和仿制的專(zhuān)利較量，已經(jīng)開(kāi)始，誰(shuí)先讀懂規(guī)則，誰(shuí)先擁有先機(jī)。（來(lái)源：藥事縱橫）
行業(yè)動(dòng)態(tài)
4｜科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病靶點(diǎn)新的病理標(biāo)志物
阿爾茨海默病是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。近兩年來(lái)阿爾茨海默病的治療不斷獲得突破，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款新療法。不過(guò)，由于缺少精準(zhǔn)的診斷工具，對(duì)于初級(jí)保健醫(yī)生（primary care doctors）來(lái)說(shuō)，準(zhǔn)確診斷阿爾茨海默病仍然十分困難。今日在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上發(fā)表的最新研究顯示，一款只需要從指尖取血的血液檢測(cè)可能幫助患者在家中或當(dāng)?shù)卦\所發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病。
瑞典哥德堡大學(xué)（University of Gothenburg）的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種指尖取血的檢測(cè)手段，用于測(cè)量和阿爾茨海默病相關(guān)的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，包括神經(jīng)絲蛋白（NfL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau蛋白（p-tau181和217）。
他們從巴塞羅那ACE阿爾茨海默病中心的77名記憶門(mén)診患者中采集了血液（靜脈取血和手指取血）。將血樣轉(zhuǎn)移至干血斑卡上，并在不進(jìn)行溫度控制或冷卻的情況下連夜運(yùn)輸至瑞典哥德堡大學(xué)。在那里，從卡片中提取干血樣，測(cè)定NfL、GFAP和p-tau181和217。
在靜脈取血獲得的血斑中，GFAP、NfL、p-tau217和p-tau181的水平與標(biāo)準(zhǔn)血液分析密切相關(guān)。從手指采血中提取的GFAP、NfL和p-tau217也與標(biāo)準(zhǔn)采血方式高度相關(guān)。
研究人員表示，這一初步研究證明了在沒(méi)有低溫儲(chǔ)存或特別制備或處理的情況下，遠(yuǎn)程收集和測(cè)量阿爾茨海默病生物標(biāo)志物的潛力。目前，阿爾茨海默病血液測(cè)試的使用受限于需要到診所就診、由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員給藥以及嚴(yán)格的時(shí)間限制和依賴(lài)低溫的交付和儲(chǔ)存程序。一種允許在家中采血的方法，簡(jiǎn)單到可以獨(dú)立進(jìn)行，或由護(hù)理人員進(jìn)行，將增加這些檢測(cè)的可及性。這將改善早期診斷，并更好地監(jiān)測(cè)被認(rèn)為“有風(fēng)險(xiǎn)”或正在接受獲批治療的患者。（來(lái)源：藥明康德）
5｜頂刊發(fā)表新型長(zhǎng)效療法多重代謝獲益結(jié)果
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（脂肪肝的進(jìn)展階段）和高甘油三酯血癥均與代謝相關(guān)，人體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的主要作用是調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及能量消耗，在兩種疾病機(jī)制中均發(fā)揮了作用。Pegozafermin是一種人FGF21的長(zhǎng)效糖聚乙二醇化類(lèi)似物，正在開(kāi)發(fā)用于治療NASH和嚴(yán)重高甘油三酯血癥。
近期，NEJM和Nature Medicine分別發(fā)表了pegozafermin治療NASH和高甘油三酯血癥的研究，兩項(xiàng)研究顯示，pegozafermin治療NASH可改善肝纖維化和肝臟炎癥，治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥則可以顯著減少甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝臟脂肪變性。
NEJM：pegozafermin治療NASH
NASH的特征為過(guò)多肝臟脂肪堆積、肝臟炎癥和細(xì)胞損傷，伴或不伴纖維化。NASH與代謝綜合征和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。NASH臨床顯著性纖維化的發(fā)展與肝臟不良預(yù)后（如進(jìn)展為肝硬化及其并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌）、心血管事件和死亡相關(guān)。近期發(fā)表于NEJM上的一項(xiàng)研究（ENLIVEN），評(píng)估了pegozafermin在經(jīng)活檢證實(shí)的非肝硬化NASH患者中的有效性和安全性。
這項(xiàng)2b期、多中心、雙盲、24周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在2021年9月28日~2022年8月15日期間納入經(jīng)活檢證實(shí)、出現(xiàn)F2期或F3期（中度或重度）纖維化的NASH患者，并將其隨機(jī)分配至pegozafermin組（皮下注射，每周一次15 mg或30 mg，或每2周一次44 mg）或安慰劑組（每周一次或每2周一次）。主要終點(diǎn)包括纖維化改善至少1個(gè)階段且NASH未惡化；NASH消退且無(wú)纖維化惡化。此外，研究者還進(jìn)行了安全性評(píng)估。
第24周，在pegozafermin 3個(gè)劑量組中，纖維化改善至少1個(gè)階段且NASH未惡化的患者比例均顯著高于安慰劑組：
Pegozafermin每周一次30 mg組（26%vs. 7%；95% CI：5%~32%；P=0.009）；
Pegozafermin每2周一次44 mg組（27%vs. 7%；95% CI：5%~35%；P=0.008）；
Pegozafermin每周一次15 mg組（22%vs. 7%；95% CI：-9%~38%）。
在pegozafermin 3個(gè)劑量組中，NASH消退且無(wú)纖維化惡化的患者比例也優(yōu)于安慰劑組：
Pegozafermin每周一次30 mg組（23%vs. 2%；95% CI：9%~33%）；
Pegozafermin每2周一次44 mg組（26%vs. 2%；95% CI：10%~37%）；
Pegozafermin每周一次15 mg組（37%vs. 2%；95% CI：10%~59%）。
在安全性方面，與安慰劑組（68%）相比，pegozafermin每周一次15 mg組、每周一次30 mg組、每2周一次44 mg組分別有95%、85%、67%的患者報(bào)告了不良事件。與pegozafermin治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件為惡心、腹瀉和注射部位紅斑。該研究未報(bào)告嚴(yán)重程度超過(guò)3級(jí)的不良事件或死亡。
總的來(lái)說(shuō)，在這項(xiàng)2b期試驗(yàn)中，pegozafermin治療可改善纖維化。這些結(jié)果支持pegozafermin進(jìn)入3期開(kāi)發(fā)。
Nature Medicine：pegozafermin治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥
嚴(yán)重高甘油三酯血癥（空腹血清甘油三酯水平≥500 mg/dL且≤2000 mg/dL）會(huì)增加急性胰腺炎和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還與肥胖癥、代謝綜合征、胰島素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）相關(guān)。生活方式干預(yù)通常用于該疾病的一線(xiàn)治療，但甘油三酯水平一般仍會(huì)升高，幾乎所有患者均需要藥物治療。針對(duì)嚴(yán)重高甘油三酯血癥的理想療法需要既能降低甘油三酯水平，還能改善其他代謝合并癥。
既往有研究顯示，pegozafermin對(duì)NASH患者的血脂（甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇[LDL-C]、非高密度脂蛋白膽固醇[非HDL-C]和HDL-C）、胰島素抵抗、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重和肝脂肪具有有益作用。近期發(fā)表于Nature Medicine的一項(xiàng)研究（ENTRIGUE）進(jìn)一步支持了pegozafermin治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥的潛力。文章指出，“這是第一個(gè)將FGF21類(lèi)似物作為治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥新型療法的臨床試驗(yàn)。”
這是一項(xiàng)2期、雙盲、隨機(jī)、5臂試驗(yàn)，在2020年11月~2022年2月對(duì)489例嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者進(jìn)行了篩查，并將接受隨機(jī)分組和治療的85例（17.4%）患者分配至pegozafermin每周一次9 mg（n=16）、每周一次18 mg（n=17）、每周一次27 mg（n=18）、每2周一次36 mg（n=16）以及安慰劑（n=18）治療。治療8周。研究主要終點(diǎn)為pegozafermin治療對(duì)甘油三酯水平的影響?；颊咂骄挲g為53.7歲，75.3%為男性，平均體重指數(shù)（BMI）為33.1 kg/m2。
在所有劑量組中，治療8周后，pegozafermin顯著降低了甘油三酯水平。所有劑量pegozafermin合并組患者的甘油三酯中位水平相較于安慰劑組顯著降低（-57.3%vs. -11.9%；95% CI：-57.1%~-30.3%；P<0.001），該結(jié)果達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。在所有治療組中，中位甘油三酯的降幅從36.4%到63.4%不等，且與既往降脂治療無(wú)關(guān)。
Pegozafermin治療顯著改善非HDL-C（所有劑量pegozafermin合并組 vs. 安慰劑組：-18.3%vs. -0.6%；95% CI：-30.7%~-5.1%；P=0.007）和載脂蛋白B（ApoB）水平（所有劑量pegozafermin合并組 vs. 安慰劑組：-10.5%vs. 1.1%；95% CI：-21.5%~-2.0%；P=0.019）。
所有劑量pegozafermin合并組治療8周的患者肝臟脂肪變性對(duì)比安慰劑組顯著降低（以最小二乘法統(tǒng)計(jì)，平均百分比變化-42.2%vs. -8.3%；95% CI：-60.9%~-8.7%；P=0.012）。
接受pegozafermin治療的患者中有41/67例（61.2%）的患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件（TEAE），而安慰劑組為9/18例（50%）。最常見(jiàn)的TEAE與胃腸道紊亂和注射部位反應(yīng)相關(guān)，所有這些反應(yīng)均為輕度至中度，大多數(shù)持續(xù)時(shí)間為一過(guò)性。研究者未觀(guān)察到與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
總之，F(xiàn)GF21類(lèi)似物pegozafermin可顯著降低嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者的甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝臟脂肪變性，并有可能對(duì)其他代謝指標(biāo)產(chǎn)生積極影響，是多種合并癥的代謝調(diào)節(jié)因子。事實(shí)上，這些“代謝紊亂患者”可能從一種治療中有多重獲益。如果這些發(fā)現(xiàn)在3期試驗(yàn)中得到證實(shí)，pegozafermin可能是一種有前景的治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥藥物，同時(shí)可解決其他幾種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。（來(lái)源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)）
6｜Cell子刊：二甲雙胍為何能減肥？腎臟是關(guān)鍵
二甲雙胍（Metformin）通過(guò)抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而具有降低血糖作用，是治療2型糖尿病的一線(xiàn)藥物，也是全球最常用的處方藥之一，全世界有上億人在服用二甲雙胍。
作為一個(gè)老藥，人們對(duì)于二甲雙胍的研究從未停止過(guò)，研究熱度也是日益高漲，而二甲雙胍也總是不斷地刷新我們對(duì)它的認(rèn)知，并持續(xù)給人們帶來(lái)一個(gè)又一個(gè)的驚喜。近年來(lái)，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。但到目前為止，二甲雙胍究竟是如何調(diào)節(jié)減肥的還不十分清楚。
2023年4月，多倫多綜合醫(yī)院研究所Tony K.T. Lam團(tuán)隊(duì)（Song-Yang Zhang為第一作者）在Cell子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腎臟才是二甲雙胍對(duì)抗肥胖的關(guān)鍵，具體來(lái)說(shuō)，二甲雙胍通過(guò)上調(diào)腎臟中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）的GFRAL，從而降低食物攝入量，實(shí)現(xiàn)減肥效果。
這項(xiàng)研究揭示了腎臟的一個(gè)之前未知的新功能，也提示了我們，腎臟可作為二甲雙胍的靶點(diǎn)，將為肥胖及其帶來(lái)的衰弱和毀滅性疾病的治療開(kāi)辟令人興奮的新途徑。
2019年12月9日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對(duì)攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達(dá)到減肥的效果。
但這項(xiàng)研究并沒(méi)有搞清楚究竟是哪個(gè)器官幫助二甲雙胍來(lái)調(diào)控GDF15的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)減肥效果的。了解二甲雙胍的作用方式，是了解食物攝入和體重在體內(nèi)如何控制的關(guān)鍵。
2019年12月25日，劍橋大學(xué)的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究論文。
該論文詳細(xì)地描述分析了來(lái)自臨床、細(xì)胞、類(lèi)器官和小鼠的大量數(shù)據(jù)，首次確定了體內(nèi)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生反應(yīng)的GDF15的組織來(lái)源——遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸，揭示了GDF15在調(diào)節(jié)二甲雙胍對(duì)體重和能量平衡的有益影響方面發(fā)揮重要作用的分子機(jī)制。
在上述研究的基礎(chǔ)上，Tony Lam團(tuán)隊(duì)推測(cè)小腸應(yīng)該負(fù)責(zé)二甲雙胍誘導(dǎo)減肥的能力，這是因?yàn)槎纂p胍通過(guò)腸道引起血糖變化，這也是為什么它能夠有效治療2型糖尿病。
然而，后續(xù)實(shí)驗(yàn)證明推測(cè)并不對(duì)，在大鼠模型中，當(dāng)抑制小腸分泌GDF15時(shí)，二甲雙胍仍能誘導(dǎo)血液中GDF15水平的顯著上升，以及食物攝入和體重的下降。
根據(jù)之前的研究，GDF15在遠(yuǎn)端腸道和腎臟均有表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，只有抑制腎臟中GDF15的產(chǎn)生，才能阻斷二甲雙胍誘導(dǎo)的血液中GDF15水平的上升，并消除其對(duì)食物攝入和體重的減輕作用。
這項(xiàng)最新研究表明，腎臟還發(fā)揮著我們以前未知的新功能，除了調(diào)控血壓、紅細(xì)胞生成和骨礦化，腎臟還參與調(diào)控體內(nèi)能量平衡。通過(guò)將腎臟與減肥聯(lián)系起來(lái)，這項(xiàng)工作也為新的、更有針對(duì)性的治療方法來(lái)解決肥胖流行奠定了基礎(chǔ)。
二甲雙胍在體內(nèi)的作用途徑
除了使用動(dòng)物模型，研究團(tuán)隊(duì)還與腎病學(xué)家合作，利用現(xiàn)有的人類(lèi)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。他們分析了360例人類(lèi)腎臟活檢中的GDF15水平，并發(fā)現(xiàn)了與患者血液中GDF15水平的相關(guān)性。這部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然還是初步的，但支持了來(lái)自腎臟的GDF15有助于血液中GDF15水平的觀(guān)點(diǎn)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過(guò)上調(diào)腎臟中GDF15的合成，來(lái)增加高脂飲食的雄性大鼠的血液中GDF15水平。重要的是，腎臟特異性的GDF15表達(dá)下調(diào)，以及大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）特異性的GFRAL表達(dá)下調(diào)，解除了二甲雙胍降低食物攝入量及降低體重的能力。這些發(fā)現(xiàn)揭示腎臟可作為二甲雙胍的靶點(diǎn)，二甲雙胍通過(guò)腎臟GDF15依賴(lài)的大腦極后區(qū)（AP）軸調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)。
通訊作者Tony K.T. Lam教授（左），第一作者Song-Yang Zhang博士（右）
Tony Lam教授表示，將在多倫多綜合醫(yī)院研究所進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究，將這一實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用以幫助肥胖患者，了解二甲雙胍通過(guò)腎臟起作用，將為肥胖及其帶來(lái)的衰弱和毀滅性疾病的治療開(kāi)辟令人興奮的新途徑。 (來(lái)源：生物世界)
政策簡(jiǎn)報(bào)
7｜國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)和完善醫(yī)療器械分類(lèi)管理工作的意見(jiàn)
分類(lèi)管理是醫(yī)療器械監(jiān)管的重要基礎(chǔ)性制度。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)療器械分類(lèi)管理改革持續(xù)推進(jìn)，管理制度與運(yùn)行機(jī)制不斷完善，分類(lèi)規(guī)則與分類(lèi)目錄適時(shí)修訂，監(jiān)管效能和產(chǎn)業(yè)發(fā)展得到有力提升。隨著醫(yī)療器械相關(guān)科技和產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展，醫(yī)療器械監(jiān)管工作面臨新形勢(shì)新任務(wù)新要求，分類(lèi)管理工作流程有待進(jìn)一步優(yōu)化，支撐能力有待進(jìn)一步提升，分類(lèi)管理制度執(zhí)行有待進(jìn)一步嚴(yán)格。
為貫徹《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2021〕16號(hào)），落實(shí)深化醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革有關(guān)要求，7月19日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)和完善醫(yī)療器械分類(lèi)管理工作的意見(jiàn)》。
（來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）
8｜NMPA答復(fù)：進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)可以銷(xiāo)售其分包裝的進(jìn)口藥品
7月18日，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司針對(duì)上海藥監(jiān)局提交的《關(guān)于進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)銷(xiāo)售藥品有關(guān)事宜的請(qǐng)示》（滬藥監(jiān)藥管〔2022〕329號(hào)）給予復(fù)函，明確：
境外生產(chǎn)藥品分包裝備案后，進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)可以銷(xiāo)售其分包裝的進(jìn)口藥品。
原文如下：
上海市藥品監(jiān)督管理局：
你局《關(guān)于進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)銷(xiāo)售藥品有關(guān)事宜的請(qǐng)示》（滬藥監(jiān)藥管〔2022〕329號(hào)）收悉。經(jīng)研究，函復(fù)如下：
一、 境外生產(chǎn)藥品分包裝備案后，進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)可以銷(xiāo)售其分包裝的進(jìn)口藥品。
二、 請(qǐng)你局加強(qiáng)對(duì)進(jìn)口藥品分包裝企業(yè)的監(jiān)管檢查，督促企業(yè)全面實(shí)施藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)等質(zhì)量規(guī)范相關(guān)要求，建立健全藥品追溯制度，保障藥品質(zhì)量安全。
國(guó)家藥監(jiān)局綜合司
9｜K藥一線(xiàn)治療宮頸癌III期研究成功
7月19日，默沙東宣布，在由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的預(yù)先指定的中期分析中，帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）聯(lián)合同步放化療治療新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期宮頸癌患者的III期KEYNOTE-A18研究達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。此外，總生存期（OS）也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，不過(guò)數(shù)據(jù)尚未成熟。
KEYNOTE-A18研究，也稱(chēng)為ENGOT-cx11/GOG-3047研究，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，共納入1060例未接受過(guò)任何治療的高風(fēng)險(xiǎn)（伴淋巴結(jié)陽(yáng)性IB2-IIB期或III-IVA期）局部晚期宮頸癌患者，旨在評(píng)估K藥聯(lián)合同步放化療對(duì)比同步放化療的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)為PFS和OS。
試驗(yàn)組患者需接受20次K藥（前5次Q3W，后15次Q6W）治療并接受同步放化療，外加外照射放療（external beam radiotherapy，EBRT），隨后接受同步放化療。對(duì)照組患者則接受安慰劑治療并接受同步放化療，外加EBRT，隨后接受同步放化療。
默沙東表示，KEYNOTE-A18研究的數(shù)據(jù)將在近期舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上展示，并將被提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)。
此前，K藥在宮頸癌適應(yīng)癥上已獲批①單藥治療接受化療后疾病進(jìn)展的PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌②聯(lián)合貝伐珠單抗和鉑類(lèi)化療治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽(yáng)性宮頸癌。
宮頸癌是全球女性第四大常見(jiàn)癌癥，主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染引起。據(jù)估計(jì)，2023年美國(guó)約1.4萬(wàn)例宮頸癌新發(fā)病例和4000例死亡病例。2020年，中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例約11萬(wàn)例，死亡病例約6萬(wàn)例。
接種HPV疫苗是目前預(yù)防HPV感染最有效的途徑，不過(guò)，全球雖已有4款HPV疫苗上市，仍有眾多適齡女性沒(méi)有機(jī)會(huì)接種。而臨床上可用的宮頸癌治療藥物也僅6款，分別為K藥、卡度尼利單抗、西米普利單抗、貝伐珠單抗、tisotumab vedotin和賽帕利單抗。其中，僅帕博利珠單抗和貝伐珠單抗可用于宮頸癌的一線(xiàn)治療。
在國(guó)內(nèi)III期在研藥物中，康方生物卡度尼利單抗、恒瑞SHR-1701、石藥恩朗蘇拜單抗、齊魯制藥PSB205、譽(yù)衡藥業(yè)賽帕利單抗以及上藥博康prolgolimab在開(kāi)展一線(xiàn)治療宮頸癌的III期臨床。（來(lái)源：醫(yī)藥魔方）
10｜幽門(mén)螺桿菌誘發(fā)胃癌機(jī)制闡明
據(jù)最新一期《科學(xué)信號(hào)》雜志報(bào)道，日本順天堂大學(xué)研究人員闡明了幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的分子機(jī)制，揭示了癌蛋白CagA是如何破壞Wnt/PCP信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)胃癌發(fā)生的。深入了解Wnt/PCP通路在癌變過(guò)程中的作用，并將其作為潛在的靶點(diǎn)，有助于針對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染的臨床干預(yù)。
臨床證據(jù)表明，感染幽門(mén)螺桿菌菌株會(huì)顯著增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。幽門(mén)螺桿菌向宿主運(yùn)送的一種特殊蛋白，即癌蛋白“CagA”，已被證明可與多種宿主蛋白相互作用并促進(jìn)胃癌的發(fā)生。
此次研究發(fā)現(xiàn)，CagA與胃上皮細(xì)胞內(nèi)的多種宿主蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的途徑，促進(jìn)胃癌的發(fā)生。
研究人員在3個(gè)不同的模型，即非洲爪蟾胚胎、成年小鼠胃和培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞中表達(dá)了癌蛋白CagA，并試圖了解它對(duì)宿主細(xì)胞和途徑的影響。
研究發(fā)現(xiàn)，非洲爪蟾胚胎中CagA癌蛋白的表達(dá)導(dǎo)致匯聚延伸運(yùn)動(dòng)（在胚胎發(fā)育過(guò)程中觀(guān)察到的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)）受損。這種損傷進(jìn)一步干擾了隨后的關(guān)鍵胚胎發(fā)育過(guò)程，包括體軸的形成。
成年小鼠實(shí)驗(yàn)表明，小鼠胃中CagA的表達(dá)導(dǎo)致幽門(mén)腺的深度增加，并引發(fā)異?；蜻^(guò)度的細(xì)胞增殖，這是在各種類(lèi)型的癌癥中觀(guān)察到的顯著現(xiàn)象。
最后，團(tuán)隊(duì)在培養(yǎng)的人胃上皮細(xì)胞中表達(dá)了CagA癌蛋白。實(shí)驗(yàn)清楚地證明，CagA癌蛋白的一小部分與VANGL1/2蛋白中的氨基酸殘基相互作用，從而導(dǎo)致其移位，并導(dǎo)致Wnt/PCP途徑中斷，該途徑是影響有機(jī)體發(fā)育的關(guān)鍵生物“中繼站”。
研究人員表示，幽門(mén)螺桿菌CagA-VANGL相互作用對(duì)Wnt/PCP信號(hào)傳導(dǎo)的擾動(dòng)會(huì)引起增生性變化，并導(dǎo)致胃幽門(mén)腺細(xì)胞分化受損，與CagA的其他致癌作用相結(jié)合，可能會(huì)導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。（來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)）
